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2023/3/2 |
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生殖科技與遺傳診斷
發表日期: 2006/4/28 下午 11:55:25 |
生殖科技與遺傳診斷的結合，起源自一些遺傳疾病病人使用生殖科技來助孕，或者嚴重遺傳疾病的病人使用生殖科技來避免生下缺陷的下一代，如同人工生殖實驗室需要嚴格的品管，遺傳診斷的實驗室也必須具有相當的規模和管理。目前，兩者都受到行政院衛生署國民健康局的監督和評鑑。在遺傳方面所成立的評鑑委員會，係由台北長庚劉瑞德醫師和馬偕陳持平醫師召集，彰基為委員會成員之一。
遺傳診斷，包括染色體和分子基因診斷，和生殖科技較有相關。因為，這兩部份的遺傳診斷發展較早也較被利用於產前診斷，至於生化代謝性疾病，除了可以做基因診斷的少數疾病外，大多數是由新生兒篩檢來把關。產前遺傳專家使用絨毛採樣和羊膜穿刺來取得胎兒細胞已行之有年，但仍必須以侵襲性的手段來處理。90年代以Dianna Bianchi等人為主要倡導者的一群科學家，嘗試在母血中尋找胎兒細胞，,這些努力受到技術的限制，雖不曾停止但一直未進入遺傳診斷的主流。另有一群科學家如英國的Alan Handyside，希望在胚胎著床前就選擇胚胎，開展了著床前遺傳診斷(PGD)的學門。到目前為止，在產前診斷Prenatal Diagnosis這本期刊中，PGD還是由專門一位主編在審查，這個領域的發展，在於單細胞診斷的能力進步。對於染色體相關的疾病，實驗室必須在一般間期細胞的螢光原位雜合反應有豐富的經驗，而更困難的單基因遺傳病，則實驗室必須在一般GENOMIC DNA的基因診斷上已經相當穩定，才有可能從事這類檢查服務。而患者懷孕後，必須還是接受產前遺傳診斷抽取絨毛或羊水確診。我國目前已有幾家醫院如林口長庚、台安、成大和台大……等。嘗試或已經進行零星個案，急起直追，以下針對一些項目來做報告：
1) 染色體診斷：把流產物去驗染色體，其實有高達50%有染色體異常，最常發現的異常是第十六號染色體三套症(Trisomy 16)和透納氏症(45,X)。也就是說，自然界有一個篩檢機制來淘汰這些因為分裂過程出錯的不正常胚胎。這些流產死胎的父母，染色體通常是完全正常；但是有一些父母，是所謂染色體平衡性轉位的患者。也就是兩條染色體交換一段，但是沒有多或少任何一小段，這樣的帶原者，人類族群中佔五百分之一，自己沒有症狀，卻因為一直製造不正常的卵子或精子，使得小孩一直流產。這些患者每次都必須去賭機率，筆者也曾經討論過，對這一群患者，必須使用最先進的著床前遺傳診斷的技術。1990年代以來，螢光原位雜合反應(FISH)相關的技術被快速發展，這包括一般的FISH for centromeres, single locus (如Di George, Williams, Prader-Willi, Angelman), whole painting, and telomeres. 可以在間期(interphase)或中期(metaphase)細胞實施檢查，也包括由此技術衍生的Spectral Karyotyping(螢光頻譜分析，同時把46條人類染色體塗不同的顏色)以及CGH(比較性基因組競比反應)，甚至Array-based CGH。我們彰基遺傳中心在前主任王寶田博士及本人的努力下，成為國內FISH檢查檢體量相當多的實驗室，我們有幾乎所有市售的FISH探針，合作廠商包括Vysis,Cytocell,Oncor,CGI等等大廠,並具備Interphase以及Metaphase的技術,我們也可以自製部份探針。文後用幾張圖片來說明，我們具備SKY和CGH。但在國內，我們也不敢誇稱最多最好，許多醫院還是各有其特色。例如中國醫藥大學也接受許多SKY的送檢，目前我們兩家實驗室合作愉快；又如奇美病理科以CGH聞名，我們的CGH也是派遣學員去奇美受訓來精進我們的技術。而林口長庚等醫院的Array-CGH，也發展得很好。然而，做這些多細胞的診斷，還是不如PGD所須的單細胞診斷技術來得困難。馬偕醫院的江盛醫師，以單細胞CGH在英國獲得博士學位，是該領域的翹楚。本院基於穩定的染色體診斷基礎，近期將針對一位染色體第二號和第二十二號平衡性轉位而四次流產的患者，做本院首例的PGD。在上帝的賜福下，我們有信心可以成功。
2) 分子診斷：人類具有至少三萬個基因， 因此不可能大海撈針。同時， 一個基因位置的突變， 有可能非常複雜，因此必須結合多種分子生物學方法檢測。衛生署國民健康局因此規畫以一個疾病一個疾病作為認證方式。目前開放的疾病包括杭亭頓舞蹈症(Huntington’s chorea)、海洋性貧血(Thalassemias)、X染色體脆折症(Fragile X)、杜馨氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、脊髓肌肉萎縮症(SMA)、血友病(Hemophilias)，以及先天性腎上腺增生症(CAH) 等。彰基遺傳中心能夠診斷部份疾病，但國內最具規模和能力的實驗室，還是台大基因醫學部、成大和柯滄銘婦產科。我們實驗室的重點，在應用甲基化PCR(methylation-specific PCR)技術，做Fragile X, Prader-Willi, Angelman, 和Beckwith-Wiedemann syndrome的診斷。
3) 基因組印痕相關的疾病：哺乳動物的胚胎發育，需要來自父方和母方各一個基因，在人類基因組中，有一些區域(如15q11-13, 11p15)，藉由甲基化的不同，有所謂基因組印痕(Genomic Imprinting)的現象。近來人工生殖技術發展迅速，許多技術例如試管嬰兒，胚胎體外培養，精蟲顯微注射，輔助孵化及冷凍胚胎等都是應用於配子以及著床前的胚胎，也就是發育過程中基因體去甲基以及加上甲基的階段，這個時期對胚胎做這些技術的安全性引起廣泛的討論。尤其最近有報告指出人類相關於印痕基因的兩個疾病，Angelman症候群以及Beckwith-Wiedemann症候群，會因為體外受精以及精蟲顯微注射而提高發生的機會，也就是印痕基因的調控機制因為人工生殖科技而出現異常，我們實驗室對於Angelman Syndrome以及Beckwith-Wiedemann Syndrome已經具備穩定診斷能力，正期望與本院婦產部林國城主任以及台大、高醫針對這個疾病來合作。
4) 多胞胎減胎相關的問題：本院曾經是絨毛膜穿刺的重鎮， 葉光芃醫師是台灣與柯滄銘教授、謝豐舟教授、楊勉力教授等齊名的CVS專家,然十年前因為早期絨毛膜穿刺引起胎兒肢端缺損，使得台灣的絨毛膜穿刺成為洪水猛獸。 目前， 滿十周的絨毛膜穿刺，已被證明並不會額外提高胎兒畸型的機率。 因此當我們需要多量的DNA做快速診斷時， 絨毛膜穿刺仍是遺傳學醫師的首選。除了基因檢測， 絨毛還可以供做酵素和染色體檢查。 現今不孕症婦女眾多，以人工生殖輔助科技懷孕的常是雙胞胎。三胞胎甚至更高的多胞胎(high-order multiple pregnancy)， 為了減少早產兒和促進母胎雙方的健康。生殖學醫師已經公認必須將三胞胎以上的懷孕減胎減到雙胞胎。 這些不孕媽媽們本身常是高齡，唐氏兒的危險性本來就高， 如果被減掉的胎兒恰巧是正常的，而留下的恰巧是不正常的，對於孕婦是很遺憾的事情。因此某些重要的醫學中心包括紐約的Dr. Berkowitz醫師，義大利的Dr. Brambati醫師，柯滄銘教授以及筆者，已執行在減胎前執行絨毛膜穿刺的臨床措施。醫療沒有100%，如此做固然減少減錯胎的機會，但也增加了流產的危險。事實上，三胞胎以上的懷孕，背景的流產率就高達10%，與減胎或絨毛膜穿刺不一定有直接關係。患者要求這樣的服務之前，必須了解所有背景知識和危險性，經過謹慎考慮後才可施行。
最後,在聖誕佳節及新年假期同時，謹附上幾張FISH圖片，以七彩繽紛的圖片向各位前輩先進老師賀節，願上帝的喜悅和平安，常與大家同在！
[彰基遺傳諮詢中心主任 彰基婦產部主治醫師 臺大婦產科兼任講師 陳明] |
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