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2023/3/2 |
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遺傳疾病的家族遺傳形式
發表日期: 2006/4/28 下午 11:49:32 |
彰基婦產部/臺大基因醫學部醫師 陳明
遺傳疾病的個別發生率很低，但是所有罕見疾病的總合發生率，卻不低。報章新聞幾乎天天報導某一種罕見疾病又影響到哪個家庭或個人的新聞，很容易引起注意；然而，究竟哪一些疾病可以算是遺傳疾病？是不是牽涉到基因的變化就算是遺傳疾病？發育異常的疾病如兔唇是不是也都是遺傳疾病？這些常見的疑問其實時常沒有一個確切的答案。比方說，有一些科學家認為所有的疾病都和基因有關，他們的觀點是就算是大部分是成人期以後才發生的癌症如肺癌，也是癌組織發生基因突變後產生，所以即使它並不是與生俱來的疾病，廣義來說它還是一種遺傳病。然而，大概很少從事所謂遺傳疾病的醫師或科學家甚至社會大眾，能夠把癌症、糖尿病、高血壓，甚至服藥後引起過敏這些和基因或多或少有關係的病，和我們普遍認知的唐氏症,腎上腺白質退化症，苯酮尿症等等罕見疾病看成同一群疾病。
更基本的問題源頭：到底什麼才是”基因”的完整定義？隨著科學家對於基因和其調控的機制的增加了解，也變的越來越難下，以世界排名第一的’自然’期刊由大師級學者所撰寫的回顧性文章來看，基因的定義到目前為止也有很多種。而且作者也承認還不夠；在這樣的情形下，討論或衛教遺傳疾病，其實是存在一個很大的盲點：以學界來說，臨床醫師所認知的遺傳疾病，和基礎科學家所研究的基因機制，有時就不一致，因此從不同的來源，大量的資訊因為缺乏專業篩選而充斥各處。就像我們會使用電腦，但是對於電腦資訊的專有名詞如”時脈”、”中央處理器”、”晶片”等等，常常是只知其然不知其所以然，這就造就了以錯誤資訊去誤導民眾的一些體制外商機。筆者雖然是從事罕見疾病臨床服務的醫師，具有國外科學碩士訓練，也正在做基礎的博士研究。但筆者所知，也只是廣大遺傳學領域中的一小部分。然而，站在衛教的立場，還是應該要在此分享一些至少比較不偏差的資訊給讀者。
回歸到最源頭，遺傳疾病的遺傳形式，也就是代代相傳的特質。是遺傳學這門學科被創設的原因，十九世紀的荷蘭僧侶科學家孟德爾，觀察豌豆的外在特徵，建立遺傳學，發現基因是會代代相傳。而且控制一個外在特徵的基因，常常是同一個基因的兩份”對偶子”所共同控制，透過排列組合來影響下一代的那個外在特徵。後來隨著科學的進展，發現原來基因是位於染色體之上，而基因和染色體的行為也才被慢慢了解。整個基因變化和表現特徵之間的互動互控機制，也才被逐步建立。因此今天筆者將簡單介紹遺傳疾病的遺傳形式。
用比較簡化的方式來談，控制某一個外在特徵的基因每個”體細胞”應該都有兩份，分別位於某一對染色體的兩條。比方說乙型海洋性貧血的基因-乙型血紅蛋白基因，是位在第11號染色體之上；如果有某一個疾病是兩份之中有一份不正常就會發病，我們叫做顯性遺傳，而如果必須兩份都不正常才會發病，我們叫做隱性遺傳；另有一些基因是位在性染色體之上，我們叫性聯遺傳。
這些遺傳疾病當我們觀察它在家族親人之間的影響時，會呈現不同的型態；事實上，遺傳疾病如果能夠引起注意，除了它很罕有很怪可能是部份原因之外，更重要的是它可能影響同一個家族中不只一位成員，也就是有家族聚集的現象，在還沒得到確切的診斷之前，獲取患者家族關於這個病的資訊，也就是畫出家族樹(pedigree)，成為遺傳學家最有力的工具。
以顯性遺傳為例，我們可以想見，只要兩份基因中有一份發生基因變化而且傳下去，就會看到子代遺傳這種病。所以它的家族樹，應該是每一代可能都有患者，呈現一個垂直的分佈。以乳癌基因BRCA-1為例，我們可以看到媽媽遺傳給女兒，外祖母遺傳給媽媽和好幾個阿姨，然後表姊妹之間也有好幾個患者，當我們問到這樣的家族樹時，會強烈懷疑是顯性遺傳。
不過，人類的疾病不是每個都像孟德爾當年觀察的豌豆一樣那麼單純，顯性遺傳疾病還有兩個特徵在這裡要強調，第一個特徵是表現可能多變，比方說都是某個病變。但是表現的程度和發病的年齡可能不一致，我們叫做Variable Expressivity。甚至有一些家族成員帶有這個疾病基因卻還沒發病，我們叫做不穿透(Non-penetrance)；另一個特徵則是下一代發病的年齡可能比這一代早，以杭亭頓氏舞蹈症來說，由於是一個基因的長度越來累積越長所造成，下一代會比這一代發病早，這個現象我們叫做”預期現象”(Anticipation)。
至於隱性遺傳，常常是只要還有一份基因能正常作用，就不會有病徵。也就是說，要兩份都失去正常作用，才會發病。這些基因藏在帶原者的基因組內不被淘汰，但是當兩個帶原者碰到，可能有一半再乘以一半的機會(1/2 X 1/2 =1/4)，也就是四分之一的機會其子代的兩份基因都不正常而發病。這些疾病大部分非常罕見，而且常常和某些蛋白質有關係，代謝性疾病如果是某個酵素引起的(像粘寶寶)，大部分是屬於這一群。這種隱性遺傳的形式在家族樹上顯現的型態是同一對外表正常夫妻生了不只一個小孩是有病的，也就是在同一代呈現一個水平分布。比方說某種罕見疾病的基因以帶原者的形式存在某一個家族，只要這個家族的成員都不婚嫁到另一個帶原者家族，就不會生出有病的小孩。也因此；就算兩個姊妹都帶有某一個基因，她們同樣碰巧遇到先生都帶原的機會很罕見，所以臨床上幾乎不會碰到表兄弟姊妹都發病的情形。
性聯遺傳牽涉到一點基本的遺傳學知識，所以在解釋上，要先讓讀者理解，我們人類有22對體染色體和1對性染色體;如果性染色體是XY，則通常會是男性，若性染色體是XX，則通常是女性，這是人類的情況，在其他物種不一定，以鳥類為例，就和哺乳類相反，XX是雄性，而XY是雌性。如果像血友病的基因或者紅綠色盲的基因，位在X染色體上又是隱性，我們可以知道由於男性只有一個X，假定他從媽媽遺傳到那個有病的X，則媽媽是沒病的帶原者，但他卻是可憐的發病者。這種遺傳形式是幾個有病的男性由一位沒病的帶原者女性在家族樹內彼此連接，可能男性患者的媽媽正常，但媽媽的兄弟也就是舅舅有病。這個原因是女性由於有兩個X，通常有病的X可以被正常的X補足，也因此在大部分的X染色體相關的性聯遺傳疾病之中，女性不會發病。
由上面這些敘述，讀者可以了解如果要判斷診斷甚至處理遺傳疾病，從家族樹的建構來尋找蛛絲馬跡其實是最基本的步驟，人類有至少三萬個基因，不可能大海撈針去一個一個找，必須透過家族樹的建構，縮小範圍，然後配合臨床表現和實驗室檢查，做出正確的診斷，進一步看看有沒有辦法能夠治療。
也因此，當您的家族之中有親人罹患某種可能是遺傳的疾病時，除了尋求專業醫師的協助，自己會不會被影響，其實和遺傳型式很有關係。比方說，一位患者來求診，說她有一個姊妹生了一個隱性遺傳疾病的小孩，而她剛結婚，很擔心自己也會發生….。這時讀者應該可以了解到，她不太可能這麼倒楣又跟一個帶原者結婚，因此對這樣的一位患者做很多檢查其實是不太需要.
婚前要針對自己的基因作全面篩檢，以現行的科技是不可能的，要篩檢大多數的染色體疾病包括唐氏症以及一些比較常見的基因遺傳疾病，倒是可行而且有時也有需要，讀者千萬不要因為似懂非懂，接受一些片面片段的訊息後去做某某篩檢或某某檢查，有懷疑或疑問時，應該尋求衛生署認證的遺傳諮詢中心或遺傳檢驗機構，以及相關的專科醫師來協助。否則,就像一個百年的老房子漏水，看到電線桿的廣告找一位水管師父來修理，如果碰巧專業性不夠，大概花了許多金錢和時間，仍是徒勞無功。 |
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