轉移性大腸直腸癌，結合化學治療與癌細胞標靶治療，效果長足進步

彰化基督教醫院  血液腫瘤科 鍾智淵醫師
出處:癌症防治季刊第三期之大腸直腸癌
Posted:2010.06.10

大腸直腸癌是國人罹患癌症的第一名，近年來，由於飲食習慣西化，國人大量食用高脂低纖的精緻食物與肉食為主的飲食習慣，大腸直腸癌成為國人健康的重要問題。依最新癌症登記資料顯示，2007年國人共有75，769人發生癌症，其中男性為43，330人、女性32，439人，相較95年增加2，476人，增幅為3.4%。2007年不分男女前10大癌症排序，除肝癌與大腸癌序位互換外，其餘排序同95年。以癌症發生人數而言，2007年發生人數最高依序為大腸癌(10，511人)、肝癌(10，110人)、肺癌(9，059人)、女性乳癌(7，502人)與口腔癌(5，458人)，此5種癌症佔所有癌症數的 56％。且大腸直腸癌約有40％會轉移，無法開刀治療；肝臟及肺臟為大腸直腸癌最常產生轉移的部位，一旦發生轉移，則治療的預後普遍不佳，五年存活率僅約3-5 %，目前美國食品藥物管理局（FDA）核准用來治療大腸直腸癌的藥品如表所列，各種藥品具不同抗癌作用機轉，另外，標靶治療（target therapy）則是現今最熱門的研究重點。

過去三、四十年來傳統化學治療對於轉移性大腸直腸癌，主要還是以5-FU為主的化學治療處方，以緩解性的治療為目的，對病患症狀的減輕、生活品質的改善和生命的延長是有些幫助的。1998年來治療大腸直腸癌有幾個重要的新藥被發現，包括:CPT-11、Oxaliplatin以及口服Xeloda等，2004年來又有至少二個標靶治療藥物，包括:Bevacizumab與Cetuximab，以下簡介化學治療在治療轉移性大腸直腸癌之近況。

5-FU雖然是老藥，但在目前仍然是轉移性大腸直腸癌化學治療的主要藥物，傳統的單獨5-FU短時間注射治療之反應率較差，因此許多臨床試驗努力尋找最適當、有效的處方組合和注射時間。其中與Leucovorin（Folinic acid）合併5-FU的處方組合，不管是每週或是每月的治療方式，均比5-FU單獨使用反應率佳。目前臨床上以每週高劑量5-FU的24小時連續輸注或每兩個禮拜高劑量5-FU的48小時連續輸注的方式最被常用，5-FU的連續輸注能增強治療療效，減少血球毒性，並加倍反應率。

口服抗癌藥物Xeloda截瘤達的化學分類屬於 fluoropyrimidine carbamate，此藥提供一個能夠以口服方式，將老藥－fluorouracil（5-FU）具選擇性的送達腫瘤部位。截瘤具有類似高劑量5-FU連續輸注的療效，可提供因無法接受5-FU靜脈輸注的病人另一種選擇。在副作用方面，常見腹瀉與手、腳掌症候群（hand-foot syndrome）。

Oxaliplatin是新一代的白金類藥物，合併5-FU可以加強抗癌效果，Oxaliplatin的48小時輸注之合併化療處方，作為轉移性大腸直腸癌病人的第一線療法，有超過五成的反應率，療效相當的出色。目前，健保已核准使用在第一線治療轉移性大腸直腸癌，在副作用方面，常見末梢神經病變。

Irinotecan（CPT-11）是另一個近年來重要的化學治療新藥，屬於Topoisomerase I 拓撲異構?抑制劑。使用Irinotecan合併5-FU/Leucovorin的處方，反應率超過40% 且能增加平均存活期約三個月， 比單獨使用Irinotecan有更顯著有意義之改善，在副作用方面，常見延遲性腹瀉合併白血球降低。

目前，不論是Oxaliplatin或Irinotecan均核准合併5-FU使用在第一線治療轉移性大腸直腸癌。到底如何決定先用Oxaliplatin或Irinotecan？此議題在之前有些爭議，目前大多接受用在第一線時。兩種處方療效相似，但副作用不同。

轉移性大腸直腸癌的化學治療，在1998年後因為Oxaliplatin和Irinotecan等新藥的加入，改善了整體存活期，再配合單株抗體的標靶治療之藥物合併，已將整體存活期突破兩年，帶來了更好的療效。

由於分子生物學的進步，癌症形成及惡化的分子機轉得以被了解，促成了標靶治療的研究及發展，且該治療方式攻擊的標是專門表現在腫瘤的分子，因而對正常組織的傷害較少，標靶治療法產生的副作用相對比傳統的化學治療少。2004年美國食品及藥物管理局(FDA)批准兩種新藥 Cetuximab (Erbitux)及Bevacizumab (Avastin)，即是標靶治療應用在大腸直腸癌治療的突破。使用「標靶治療」(targeted therapy)合併化學治療是治療轉移的第四期大腸直腸癌患者的新趨勢，兩者結合大大提昇治療的反應率和完全手術切除率，進而提高存活率。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor; VEGF)是控制新生血管生成的重要生長因子，如能阻斷VEGF的作用而減少腫瘤新生血管生成，則好比切斷腫瘤的補給線，進而導致腫瘤的縮小。 Bevacizumab (Avastin; Genentech Inc.; South San Francisco， CA)是對抗VEGF的單株抗體，2004年六月份新英格蘭醫學雜誌報導針對813位未曾治療的轉移性大腸直腸癌使用Bevacizumab標靶療法臨床試驗的結果，Bevacizumab (每次使用劑量為5 mg/kg，每兩週靜脈注射一次)合併使用IFL (irinotecan， fluorouracil， leucovorin)化學治療比單獨使用IFL來治療轉移性大腸直腸癌成效好，使用Bevacizumab主要的副作用是高血壓(第三級高血壓11%對2.3%)及栓塞(19.4%對16.2%)。

但因標靶藥物價格昂貴，KRAS基因檢測在肝轉移大腸癌患者身上的成效顯著，KRAS基因是一種預測腫瘤的生物標記，表皮生長因子抑制劑標靶藥物Cetuximab，對KRAS基因未突變者較有效，建議大腸癌患者做檢測，藉由檢測KRAS基因來預測表皮生長抑制劑標靶治療療效，可做為大腸直腸癌患者用藥參考，同時節省患者醫療成本。

目前結合化學治療與癌細胞標靶治療，已可有效延長轉移性大腸直腸癌病人長期存活，平均存活期已接近三年，癌末病人不再只是坐以待斃，接受專業醫師的專業協助與照護，即使過去被認為末期的病人，得以繼續延長生命與改善生命生活品質，也見證近年來現代醫療對癌症治療的長足進步。

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