肝癌藥物治療現況及展望
彰化基督教醫院 門診藥局組 林玲玉 藥師
出處:癌症防治季刊第九期 肝癌
Posted:2010.12.25
肝癌在惡性腫瘤中屬於進展性較快的疾病，往往從慢性肝臟疾病及肝硬化演變而形成，尤其是亞太地區是全球病毒性肝炎最嚴重的地區，在台灣，造成肝癌最常見的病因則是B型肝炎病毒感染。因此當診斷確立時通常病患平均存活期約只有6至20個月，因此藥物治療的效益也隨之受限制。
手術切除仍是肝癌目前治療的首選，但往往確立診斷時只有15%病人適合接受此治療方式，原因為腫瘤範圍不適或肝功能不佳。其它治療方法還有肝移植、酒精注射治療(PEI)、經皮高週波熱凝固療法(RFA)、動脈栓塞化學療法(TACE)等。而全身性藥物治療方式一直以來並非常規使用於晚期肝癌治療，主要原因有：
1. 肝癌細胞含有多重抗藥性基因，包括p-glycoprotein， glutathione-S-transferase， heat shock proteins及mutations in p53。
2. 全身性藥物治療所得到的存活期效益很難評估，主要為病患一般肝功能不佳，導致藥物代謝變差，增加治療困難度。
3. 目前進行許多不同族群晚期肝癌病患的化療藥物臨床試驗，初步顯示肝硬化較嚴重之病患對於化療藥物效益較低。此外，病患如日常體能狀態(performance status， PS) 不佳、腹水、肝門靜脈腫瘤栓塞或膽色素(bilirubin) >2.0 mg/dl等，幾乎也無明顯助益。
全身性藥物治療應用於無法手術的肝癌病患的臨床研究現況持續進行，以Anthracycline類藥物(如Doxorubicin、Epirubicin)及Fluorouracil研究最廣泛，甚至認為對於晚期肝癌治療最有效的藥物，但是往往在單一或合併組合使用時反應療效不高(< 20%)，對於可能得到存活期效益極為有限。因此，在晚期肝癌病患理想化療藥物治療組合尚無標準化。其它類藥物如tamoxifen、somatostatin、interferon等，尚無足夠證據可供作為治療肝癌的用途。
當分子醫學領域進步，複雜的病因隨之一一解密，因應而生就是癌症治療最夯的標靶治療藥物，為肝癌藥物治療療效不明顯的氛圍注入一劑強心針。首先，第一個肝炎標靶治療藥物--蕾沙瓦(Sorafenib)在2007年底美國食品藥物管理局核准使用於無法手術的肝癌病患(在台灣衛生署核可的適應症為「轉移性或無法手術切除，且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌，且肝功能需為Child-Pugh A Class患者」。)，主要作用為多重標靶酪氨酸激?抑制劑(multikinase inhibitor)，可專一抑制癌細胞增生及阻斷供給腫瘤養分的血管新生。根據歐洲多中心第三期大型臨床試驗(SHARP trial)針對Child-Pugh A肝硬化且無法開刀的肝癌病患單一使用sorafenib，治療結果顯示整體存活期延長2.8個月，疾病惡化時間延長2.7個月；此外在亞太地區包括台灣、中國大陸、韓國等23個醫學中心針對同類型病患進行第三期臨床試驗(AP trial)，發現同樣可獲得整體存活期延長2.3個月，疾病惡化時間延長1.4個月(如表一)。故現況根據歐美（AASLD，EASL）及亞太（APASL）的肝癌臨床治療指引，對於無法手術且腫瘤已侵犯血管，但肝功能尚佳(Child-Pugh A)之晚期肝癌患者適合接受標靶治療，確實有延長存活期好處。然而目前尚未納入健保給付，如此龐大醫藥負擔造成許多病患望之怯步。
既然單一使用sorafenib有臨床實質效益，如合併化學治療藥物是否會更佳?根據一個第二期小型臨床試驗合併doxorubicin與單獨使用Doxorubicin治療結果之比較，治療結果顯示整體存活期延長7.2個月，疾病惡化時間延長3.6個月(如表二)。但此治療模式是否可作為未來治療晚期肝癌的準則，有待目前進行中的大型第三期臨床試驗(合併化學治療藥物與單一使用sorafenib作比較)結果進一步分析而定。另外還有評估使用sorafenib合併其它治療方式如手術或動脈栓塞化學療法的臨床效益研究正持續進行中。
雖然目前標靶藥物核准應用於肝癌治療只有sorafenib，但仍有其它藥物(如thalidomide、bevacizumab、erlotinib、cetuximab、sunitinib等)正積極參與臨床治療的研究中，不過均僅侷限小型第二期臨床試驗，大多以單一治療模式為主，但近期的治療方向朝合併化學治療藥物。近幾年內，國內外的研究學者在使用Thalidomide治療肝癌上經驗相似，約只可獲5-10%之腫瘤緩解率及30-40%之疾病穩定率；其它藥物如bevacizumab、erlotinib或合併使用可提供中度臨床效益(腫瘤緩解率：9-25%；存活期10.75-15.65月)。雖然目前初步結果顯示對於延長存活期有助益，但仍不足以廣泛標準化應用於晚期肝癌病患，主要因素還需考量安全性及經濟負擔。
一直以來常會有些錯誤的迷思困擾病患或家屬- ”新藥或自費藥就是最好的藥物!””標靶藥物絕對沒有副作用!”，雖然現況全身性藥物治療只有在晚期肝癌治療有其臨床地位，能延長存活時間，但畢竟尚無治癒疾病的證據。現在治療癌症漸趨客製化的模式，依據病患個別狀況(包括生理狀況、疾病期別、癌細胞特性等)，由醫師與病患及家屬充分討論溝通，擬訂完整治療計畫。種種因素考量並非只重視生命延長，更要維持良好生活品質，如此一來才是對病患最佳的治療。隨著許多藥物臨床研究的更新，不論是化學治療藥物或標靶藥物，單一使用或合併使用，甚至合併其它治療方式，對於未來肝癌藥物治療成果可說是充滿無限的期待。因此，如何讓每位肝癌病患獲得最適當的藥物治療，一直是所有醫療團隊人員所需積極重視的使命。