一、前言

腫瘤溶解症候群（Tumor Lysis Syndrome, TLS）是惡性腫瘤細胞快速溶解所造成。可能的原因包括高腫瘤負擔(large tumor burden)、腫瘤快速生長、腫瘤對化學治療具有高度敏感性及已有腎功能不良等。最常見出現此症候群的腫瘤類型為非何金杰氏淋巴瘤（尤其是Burkitt 氏淋巴瘤）、淋巴性淋巴瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等具有快速增生能力且對化學治療有高敏感度，慢性骨髓性白血病偶而也會出現；同時，具有大量的固體腫瘤包括生殖細胞、乳癌、肺小細胞癌、神經母細胞瘤等也具有高危險性。

腫瘤溶解症候群大多在化學治療前或開始治療後一至五天內發生，於臨床檢驗數值出現高尿酸血症、高血鉀、低血鈣、高血磷及寡尿腎衰竭等。高尿酸血症是因為核酸大量且快速分解成hypoxanthine及xanthine，進而轉變成尿酸造成血漿尿酸濃度增加。而尿酸pKa值為5.4，容易溶於血漿中，但因腎小管及集尿管處pH約5，所以尿酸於此處變得不可溶，因此當血中尿酸濃度增加時，尿酸在腎小管產生結晶的危險性增加，進而導致腎功能受損及急性腎衰竭。此外，高磷酸血症引起的鈣磷沉澱及脫水狀態亦會造成急性腎衰竭。可能出現異常症狀包括肌肉無力、抽筋、手足搐搦、癱瘓、關節疼痛、昏睡、暈厥、抽搐、尿量變少，甚至心律不整等。

二、標準療法

一般而言，避免出現高尿酸血症的標準療法為化學治療前給予大量水份、鹼化尿液（利用sodium bicarbonate）及給予Allopurinol。給予大量水份及鹼化尿液可減少尿酸在腎小管產生結晶，而Allopurinol及其活性代謝物Oxypurinol皆可抑制xanthine oxidase，使hypoxanthine及xanthine無法轉變成尿酸，藉此阻斷尿酸形成。但若患者血漿尿酸濃度>10mg/dl、有高腫瘤負擔（一開始白血球數目> 50000 / mm3）及腎功能不良時，則不適使用標準療法。因腎功能不良不宜再給予大量水份及鹼化尿液，且鹼化尿液可能惡化電解質的平衡，甚至出現鈣磷沉積；至於給予Allopurinol只能抑制尿酸形成但無法排除已存在之尿酸，並蓄積不可溶的xanthine，而引起腎病變。因此，這些患者可能必須要延遲數天時間待臨床症狀穩定後，才可開始進行化學治療，同時也可能使得原本疾病的預後變差。

三、替代療法

基於上述因素，發展出預防和治療高尿酸血症的替代療法—尿酸氧化酵素（urate oxidase）。尿酸氧化酵素可將尿酸氧化成不具活性的allantoin，且allantoin是一水溶性產物，在尿中溶解度為尿酸的5至10倍，可經由腎臟排除，此尿酸氧化酵素存在於大多數哺乳動物，而人類體內並無此酵素，故於人體中嘌呤分解代謝的最終產物為尿酸。非基因重組之尿酸氧化酵素為Uricozyme，由Aspergillus flavus純化出來，但易引起急性過敏反應，發生率約4.5%。而最近2002年7月美國FDA核准上市的Rasburicase是一種基因重組之尿酸氧化酵素，發生嚴重過敏現象較少約只有0.6%，用於治療及預防具有腫瘤負擔和在開始化學治療時可能會引發快速腫瘤溶解或萎縮之危險的血癌患者之急性高尿酸血症。

四、使用時機

Rasburicase（Fasturtecâ）為基因重組之尿酸氧化酵素，由修飾過的Saccharomyces cerevisiae菌種合成，且是由四個相同的單元構成一個四體（tetrameric）蛋白質。Rasburicase的建議劑量是0.2mg/kg，每天一次，每次靜脈輸注時間需三十分鐘以上。使用時機為即將開始實施化學治療之前或開始實施化學治療期間使用，最佳時機是在給予第一次劑量rasburicase的4至24小時後再開始進行化學治療，並只進行單次療程，每次療程約5至7天之間。肝腎功能受損的患者，不需調整使用劑量。

Rasburicase可以將尿酸值降至正常值以下，進而降低發生腎衰竭的機率，但卻無法改善腫瘤崩解症候群造成之高血鉀、高血磷、低血鈣症等電解質不平衡，因此須密切監測患者血中電解質濃度，避免因電解質不平衡導致心律不整..等其他嚴重的併發症，甚至造成死亡。

五、使用禁忌

Rasburicase將尿酸氧化成allantoin的過程中，會出現過氧化氫（H2O2）的副產物，因此G6PD缺乏患者禁止使用此藥品，以避免引起嚴重溶血反應。此外，對於rasburicase或任何賦型劑已知會出現過敏反應、溶血反應或變性血紅素血症時亦禁止使用此藥品。Rasburicase可能會引起嚴重過敏反應，所以當出現過敏性休克、支氣管痙攣、胸痛、呼吸困難、低血壓及蕁麻疹等症狀時，應立即停藥，並給予適當的處置。

六、交互作用

Rasburicase目前尚未進行體內與其他藥物是否有交互作用的人體試驗，但於體外試驗時，不影響allopurinol、cytarabine、methylprednisolone、methotrexate、6-mercaptopurine、thioguanine、etoposide、daunorubicin、cyclophosphamide、vincristine等藥物之代謝。在動物試驗顯示不會影響CYP1A、CYP 2A、CYP2B、CYP2C、CYP2E、CYP3A等酵素活性，故不會誘導或抑制酵素產生。

七、臨床療效

有一隨機、比較性臨床試驗，共有52位孩童參與，其中27人於化學治療前的4至48小時接受rasburicase 0.2mg/kg/dose，連續5至7天的治療，另25人接受allopurinol，其劑量依學會的準則給與，結果rasburicase組的尿酸AUC 0-96 hrs值（128 ± 70 mg/dL×hr）明顯低於allopurinol組（329 ± 129 mg/dL×hr）（p＜0.0001）；並且rasburicase組比allopurinol組更快產生效果。在給予第一劑rasburicase後4小時，血漿的尿酸值與基準值比較時，減少86%，較allopurinol組減少12%有明顯差異（p＜0.0001）。Rasburicase組（血漿尿酸濃度基準值11.7 ± 2.6mg/dl）在接受治療後的4小時，所有患者血漿尿酸濃度皆＜8 mg/dl，而Allopurinol組（血漿尿酸濃度基準值10.8 ± 3.0mg/dl）則否。

另外，收集3個臨床試驗資料作rasburicase降低血漿尿酸濃度的分析，共包括261位患者。有61位患者於治療前血漿尿酸濃度³ 8 mg/dl（基準值平均10.6 mg/dl﹝範圍8.1~36.4﹞），其餘200位患者< 8 mg/dl（基準值平均4.6 mg/dl [範圍0.2~7.9]。在給予第一劑rasburicase後4小時，血漿尿酸濃度原本³ 8 mg/dl的患者減少至9.1 mg/dl （0.3~19.3 mg/dl）；< 8 mg/dl的患者減少至4.1 mg/dl （0.1~7.6 mg/dl）。而在給予rasburicase的療程時，達到維持血漿尿酸濃度的百分比如下表所列：（達到維持血漿尿酸濃度的定義：1.達到血漿尿酸濃度£ 6.5 mg/dl﹝患者< 13歲﹞或£ 7.5 mg/dl﹝患者> 13歲﹞，並且至少持續24小時。2.同時未使用allopurinol或其他藥物控制尿酸）

八、副作用

Rasburicase較常出現的不良反應包括嘔吐（50%）、發燒（46%）、噁心（27%）、頭痛（26%）、腹痛（20%）、便祕（20%）、腹瀉（20%）、出現紅疹（13%）等。而較嚴重的不良反應，如下表所列（人數= 347人）：

九、結論

Rasburicase因其降尿酸作用快速，除了可阻斷尿酸形成外，也可排除已存在之尿酸，所以可大大地減少發生腫瘤溶解症候群的危險性。但由於其價格較高，因此當患者血漿尿酸濃度>10mg/dl、有高腫瘤負擔（如：Burkitt 氏淋巴瘤、急性白血病等，一開始白血球數目> 50000 / mm3）及腎功能不良時，再考慮使用rasburicase。而健保給付規定為1.限用於血液腫瘤（急性白血病和high grade淋巴瘤）患者之下列情形：(1).治療前或療程開始後，血清尿酸值成高於10mg/dl；兒童高於8mg/dl者。(2).有心臟或腎臟衰竭，無法忍受大量靜脈輸液者。(3).對allopurinol過敏者。2.使用以每日一至二劑並以三日為限。

建議給予第一次劑量rasburicase後，監測血漿尿酸濃度，以評估是否須再次給予。部份患者可能只需一次劑量的rasburicase即可，除非是血漿尿酸濃度持續性或反彈性增高，才建議每天持續給予，直到回復正常值，但最多仍以單次療程7天為限。同時，在開始給予治療的前1~2週，須密切監測並校正患者血中電解質不平衡情況，以避免引起其他嚴重的併發症。

參考資料：

1. PDR 59^th edition:2997-2998, 2005.

2. Drug Facts and Comparisons, 59^th edition:2314-2315, 2005.

3.Yim BT. Sims-McCallum RP, Chong PH. Rasburicase for the treatment and prevention of hyperuricemia. Ann Pharmacother 2003; 37 : 1047-54.

4. Holsworth MT, Nguyen P. Role of i.v. allopurinol and rasburicase in tumor lysis syndrome. Am J Health-Syst Pharm 2003 : 60; 2213-24.

5. Product Information: Fasturtecâ, rasburicase. Sanofi-Synthelabo.