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一、前言
從1953年，華森和克里克兩人發現DNA的雙螺旋結構開始，到1980年代基因工程的技術成熟，很多癌症與基因的相關性已逐漸的被確認。慢性骨髓細胞白血病（chronic
myeloid leukemia,CML）是第一個被發現與基因病變相關的癌症。慢性骨髓細胞白血病是由正常的9號染色體3’DNA序列的Abelson（Abl）和22號染色體的斷裂點叢集（breakpoint
cluster region,BCR）因移位（translocation）而結合，產生費城染色體（Philadelphia
chromosome,Ph）（圖一）。正常的Abl基因在轉錄轉譯後產生的酪胺酸激酵素會受到嚴密的調控，然而費城染色體形成異常的BCR-ABL融合蛋白質會不斷的活化酪胺酸激酵素（tyrosine
kinase）。
惡性胃腸道基質瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）好發於胃及小腸，是腸胃道少見的腫瘤。其致病原因是c-kit
proto-oncogene突變所致。正常的c-kit需結合配體（stem-cell factor或platelet-derived
growth factor, PDGF）以活化酪胺酸激酵素，然而突變的c-kit則不需結合配體，進而導致酪胺酸激酵素過度活化（圖二）。
酪胺酸激酵素可以將細胞外導致腫瘤細胞生長、繁殖、以及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內，此訊息會使細胞不斷的增生、增殖及轉移。目前發現在致癌基因產物中，大多均帶有酪胺酸激酵素，因而被認為與癌細胞增生有很大的相關性。
二、Imatinib簡介
美國食品藥物管理局(FDA)在2001年5月10日核准imatinib上市用來治療慢性骨髓細胞白血病。隔年，2002年2月FDA又核准imatinib用來治療無法切除或轉移的胃腸道基質瘤。國內在2002年5月1日的健保給付規定為治療正值急性轉化期(Blast
crisis)、加速期或經a-干擾素治療無效之慢性期的慢性骨髓細胞白血病(CML)患者使用，或用於治療初期診斷為慢性骨髓細胞白血病的病患。在2004年7月1日，增加了無法成年人無法手術切除或轉移的惡性胃腸道基質瘤患者使用。
I.
藥理學
Imatinib是一種多重標靶藥物（multi-targeting
agent），它可以對抗BCR-ABL、c-kit、PDGF-R（platelet-derived growth factor
receptor）等標靶，阻斷酪胺酸激酵素的訊息傳導（圖二和圖三），進而使含有BCR-ABL及c-kit的癌細胞停止增殖。
II.
藥物動力學
A.
口服吸收：98%
B.
蛋白質結合：95%（albumin和a1-acid
glycoprotein(AAG)）
C.
代謝：肝臟代謝，主要經由CYP3A4，少量經由CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19；主要活性代謝物為N-demethylated
piperazine
衍生物
D. 半衰期：imatinib為18小時；N-demethyl代謝物為40小時
E. 到達血中最高濃度的時間：2-4小時
F. 排除：糞便（主要以代謝物排出68%；imatinib20%）、尿液（主要以代謝物排出13%；imatinib5%）。
G. 廓清率：差異大；平均為8-14升/小時（分別在50和100公斤男性）
III. 藥品交互作用
基於少有臨床實驗探討，imatinib藥品交互作用的資料有限，以下表格是由體外實驗結果所延生。
A. Imatinib抑制以下藥品的代謝
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Benzodiazepines |
增加alprazolam、diazepam、triazolam的血中濃度，注意是否有鎮靜及精神運動方面異常。 |
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b阻斷劑 |
增加metoprolol和propranolol的心肌毒性，需監測是否有心跳過慢、低血壓及心臟衰竭的副作用；atenolol和nadolol經由腎臟排泄，比較不會發生上述副作用。 |
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Carbamazepine |
增加carbamazepine血中濃度及毒性。 |
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Carvedilol |
監測carvedilol心跳過慢、低血壓副作用。 |
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Cisapride |
有增加嚴重心率不整的潛在性，應避免同時使用。 |
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Haloperidol |
需注意錐體外副作用。 |
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HMG-CoA |
增加肌肉病變及橫紋肌溶解的危險性，pravastatin和fluvastatin除外。 |
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免疫抑制劑 |
包含cyclosporin、sirolimus和tacrolimus。需監測血中濃度和腎功能。 |
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Phenothiazines |
併用thioridazine和mesoridazine會延長QT，應避免使用。 |
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Phenytoin |
增加phenytoin血中濃度，同時phenytoin也會降低imatinib血中濃度。 |
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Sildenafil、tadalafil、vardenafil |
劑量調整準則尚未建立，以下為建議劑量
Sildenafil：48小時內的單一劑量不超過25毫克
Tadalafil：72小時內的單一劑量為10毫克
Vardenafil：24小時內的單一劑量不超過2.5毫克 |
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Warfarin |
增加hypoprothrombinemic反應，需嚴密監測INR。 |
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其他應避免併用藥品 |
pimozide、propafenone、quinidine、sibutramine、vincaalkaloids（vincristine、vinblastine） |
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其他需監測藥品
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clozapine、dextromethorphan、methadone、nefazodone、tramadol、trazodone、TCA（amitriptyline、clomipramine、desipramine、imipramine、nortriptyline）、SSRI（fluoxetine、sertraline） |
B.
影響imatinib代謝的藥品
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降低imatinib血中濃度 |
增加imatinib血中濃度 |
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作用機轉 |
CYP3A4誘導劑（inducers） |
CYP3A4抑制劑（inhibitors） |
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藥品 |
Aminoglutethimide、carbamazepine、nafcillin、nevirapine、phenobarbital、phenytoin、rifamycins |
Azole antifungals、coprofloxacin、clarithromycin、diclofenac、doxycycline、erythromycin、isoniazid、nefazodone、nicardipine、propofol、protease
inhibitors、quinidine、verapamil |
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注意事項 |
Acetaminophen：長期併用會增加肝毒性 |
IV. 劑量與用法
A. 成人
慢性期（chronic
phase）的慢性骨髓細胞白血病使用劑量為每天口服400毫克，可增加至每天600毫克。若是在加速期（accelerated
phase）或急性轉化期（blast
crisis）則開始給予每天600毫克，可增加至每天800毫克（400毫克，每天兩次）。胃腸道基質瘤的使用劑量為每天400-600毫克。
B. 小孩劑量
慢性期的慢性骨髓細胞白血病使用劑量為每天每平方公尺260毫克（260mg/m2/day），可增加至每天每平方公尺340毫克（340mg/m2/day）。
C. 劑量調整
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產生血液副作用 |
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慢性期的慢性骨髓細胞白血病或胃腸道基質瘤
當絕對嗜中性白血球數目（absolute
neutrophil count, ANC）<
1.0 X 109/L或血小板<
50 X 109/L時，暫停使用直到ANC
³ 1.5 X 109/L或血小板
³ 75 X 109/L，恢復原先起始使用劑量（400或600毫克）。若ANC或血小板再次下降，則停止使用直到檢驗值恢復正常，重新使用imatinib的劑量應減少（如下所示）：
小孩起始劑量260mg/m2/dayè減為200mg/m2/day
小孩起始劑量340mg/m2/day
è減為260mg/m2/day
大人起始劑量400mg
è減為300mg
大人起始劑量600mg
è減為400mg
加速期或急性轉化期
確定與白血病不相關者，降低imatinib
25%劑量。若血球減少（cytopenia）持續2週，劑量再降低為起始劑量的50%。若血球減少持續4週且確定與白血病無關，停止使用直到ANC
³ 1.5 X 109/L或血小板
³ 75 X 109/L，重新使用imatinib的劑量為起始劑量的50%。 |
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肝功能不全 |
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膽紅素（bilirubin）升高大於正常直上限（upper
limit of normal, ULN）3倍或轉氨酶（ALT/AST）升高大於ULN
5倍時，停止使用直到膽紅素<
1.5倍ULN或轉氨酶<
2.5倍ULN。重新使用imatinib的劑量應減少（如下所示）：
小孩起始劑量260mg/m2/day
è減為200mg/m2/day
小孩起始劑量340mg/m2/day
è減為260mg/m2/day
大人起始劑量400mg
è減為300mg
大人起始劑量600mg
è減為400mg |
V.臨床療效
A. 慢性骨髓細胞白血病
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CHR* |
MCR§ |
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Phase I |
95-98﹪in
chronic phase
14﹪in
blast crisis |
31-60﹪in
chronic phase
12﹪in
blast crisis |
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Phase II
（imatinib
400mg/day） |
27﹪in
accelerated phase
0﹪in
blast crisis |
16﹪in
accelerated phase
6﹪in
blast crisis |
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Phase II
（imatinib
600mg/d） |
37﹪in
accelerated phase
9﹪in
blast crisis |
28﹪in
accelerated phase
18﹪in
blast crisis |
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Phase III (IRIS)
（imatinib
400mg/d vs. INF-a + Ara-C） |
95.3﹪vs.
55.5﹪ |
85.2﹪vs.22.1﹪ |
*CHR—complete
hematologic response定義為血液學完全緩解指病患經治療後達到WBC
< 10 x 103/ul
和platelet
< 450 x 103/ul，血球細胞分化正常,
無不成熟細胞
，已無脾臟腫大等疾病徵兆。
§MCR—染色體完全緩解，指病患經治療後達到骨髓檢查顯示：費城染色體陽性細胞減至0%
或染色體部份緩解，指病患經治療後達到骨髓檢查顯示：費城染色體陽性細胞減至1-34%。
B. 胃腸道基質瘤
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Phase I |
Phase II |
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400-1,000 mg/d |
Total
（n=147） |
400mg/d
（n=73） |
600mg/d
（n=74） |
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n（﹪） |
n（﹪） |
|
Objective response |
25（69） |
- |
- |
- |
|
Partial response |
19（53） |
79（54） |
36（49） |
43（58） |
|
Stable disease |
7（19） |
41（28） |
23（32） |
18（24） |
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Progressive disease |
4（11） |
20（13） |
12（16） |
8（11） |
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Not evaluable |
NR |
7（5） |
2（3） |
5（7） |
NR = not report
VI.副作用
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顯著的副作用(>
10%) |
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中樞神經 |
疲倦（29%-41%）、發熱（5%-41%）、頭痛（25%-35%）、暈眩（11%-13%））、失眠（10%-13%）） |
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皮膚 |
紅診（26%-44%）、搔癢（8%-13%）、挫傷（2%-11%） |
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內分泌及代謝 |
體液滯留（3%-22%，包含嚴重水腫、全身水腫、腹水、心包滲出、胸膜滲出、肺水腫、排除GIST）、低血鉀（5%-13%） |
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腸胃 |
噁心（42%-71%）、腹瀉（30%-60%）、嘔吐（15%-56%）、腹部疼痛（23%-37%）、體重增加（3%-30%）、消化不良（11%-24%）、腹脹（16%-23%）、食慾不振（6%-17%）、便秘（6%-15%）、味覺異常（1%-14%） |
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血液 |
出血（18%-52%）、嗜中性白血球減少症（3或4級；2%-48%）、thrombocytopenia（3或4級；<1%-31%） |
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骨骼肌 |
肌肉痙攣（27%-55%）、肌肉疼痛（11%-46%）、關節痛（25%-36%）、虛弱（5%-12%）、背痛（10%-11%）、rigors（8%-11%） |
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眼睛 |
流淚（6%-11%） |
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呼吸道 |
咳嗽（12%-26%）呼吸困難（9%-20%）、鼻咽炎（8%-19%）、上呼吸道感染（3%-15%）、pharyngolaryngeal
pain（14%）、鼻出血（5%-13%）、肺炎（3%-12%）、咽喉痛（8%-11%） |
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其他 |
表面水腫（53%-76%）、夜汗（10%-14%） |
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發生率1%-10% |
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中樞神經 |
皮膚感覺異常（1%-10%） |
|
血液 |
貧血（3或4級；<1%-4%） |
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肝臟 |
腹水或心包滲出（GIST，4%-6%）、alkaline
phosphatase上升（3或4級；<1%-5%）、ALT上升（3或4級；<1%-4%）、膽紅素上升（3或4級；<1%-5%）、AST上升（3或4級；<1%-3%） |
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腎臟 |
Albumin下降（3或4級；3%-4%）、creatinine上升（3或4級；<1%-3%） |
|
其他 |
感冒症狀（<1%-10%） |
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發生率<1%（危及生命）
acute generalized exanthematous pustulosis、血管神經性水腫（angioedema）、再生不良性貧血（aplastic
anemia）、bullous
eruption、心臟衰竭、栓塞、erythema
multiforme、exfoliative
dermatitis，青光眼、腸阻塞、顱內壓升高、間質性肺炎、pancytopenia、視神經乳頭水腫、胰臟炎、心包炎、光敏性、pulmonary
fibrosis、seizure、Steven-Johnson
syndrome、vitreous
hemorrhage |
VII. 注意事項及使用禁忌
飯後使用可降低胃腸刺激性。孕婦使用等級為D。Imatinib由乳汁排除的情況不明，因此不建議使用在哺乳婦女。第一個月使用需每週監測CBC，第二個月為隔週監測。使用前需檢驗肝功能，隨後每個月或定期監測。需隨時注意腎功能、體重及水腫狀況。
三、與傳統療法之比較
慢性骨髓細胞白血病的治療可分為骨髓移植（bone
marrow transplantation, BMT）和藥物治療。骨髓移植有同種異體移植（allogeneic
transplant）及自體移植（autologous
transplant）。對於年紀輕、早期發現的病患，在統計學上約有百分之七十的治癒機率，但是除了骨髓配對成功機會有一定的困難，此外移植過程中還可能因產生的併發症而死亡，甚或造成患者必須在未來之日子面對種種排斥的效應。雖然BMT是目前唯一可以治癒慢性骨髓細胞白血病的方法，但是只有少數人適用且危險性較高。在無法進行BMT的病患，可使用a-干擾素（interferon-alpha）或hydroxyurea治療。a-干擾素可以緩慢白血病細胞的增殖、延長病患的存活期約1-2年，但是並無法治癒白血病。另外a-干擾素的毒性較大，發燒、頭痛、疲勞、肌肉酸痛和注射的不方便，以致病患往往接受度不佳。Hydroxyurea為口服藥，適用時機於無法忍受a-干擾素的病患的另一種選擇，其缺點是無法延長病患存活期。Imatinib是直接瞄準細胞內控制分子的藥物，可以大幅的降低骨髓與血液中的癌細胞，因此當病患以a-干擾素治療無效時，imatinib將是治療的第一選擇。
Hydroxyurea、a-干擾素、imatinib的比較如下表所示：
|
藥品 |
Hydroxyurea |
a-干擾素 |
Imatinib |
|
作用機轉 |
Ribonucleotide reductase inhibitor |
不明 |
選擇性抑制BCR-ABL |
|
口服 |
是 |
否 |
是 |
|
高價位 |
否 |
是 |
是 |
|
誘導血液反應 |
是 |
否 |
是 |
|
誘導cytogenic反應 |
否 |
是 |
是 |
|
毒性高 |
否 |
是 |
否 |
|
延長存活期 |
否 |
是 |
不明 |
四、結論
由於Imatinib的治療追蹤時間尚短，因此目前仍無法確認是否可以延長病患存活期。由phase
I及phaseII的臨床實驗中可發現imatinib對於慢性期的慢性骨髓細胞白血病的療效優越（CHR 95﹪-98﹪，MCR
31﹪-60﹪），然而在急性轉化期及加速期的反應則不佳（CHR分別是27﹪-37﹪和0﹪-9﹪，MCR分別是16﹪-28﹪和6﹪-18﹪）。因此建議在加速期應和其他化療藥物合併使用。
當FDA審核過程只短短花兩個半月即核准Imatinib上市，其中涵意不外乎告知全球人類，一個嶄新的抗癌戰爭即將開戰。Imatinib上市掀起了一股分子生物學治療之旋風，不僅在美國Time、Nature、Science雜誌大幅報導，且一度被稱作是「重大突破的口服抗癌藥」。而發現基因突變機制的科學家更榮穫2002年諾貝爾醫學獎，由此可知在整個醫學界中癌症治療領域投下一顆不小的震撼彈，也從此建立癌症治療新方向。Imatinib只是一個癌症治療學的開路先鋒，未來仍需藉由各領域科學家探索更明確致病基因，進而研發標的治療的新藥，為這場抗癌戰爭取得更大的優勢。
五、參考資料
1.Savage DG, Antman KH. Imatinib
mesylate-a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002; 346:
683-93.
2.Guilhot F. Indications for imatinib
mesylate therapy and clinical management. The Oncologist 2004; 9:
271-81.
3.Demetri GD, Mehren MV, Blanke CD, et
al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 7: 472-80.
4.http://www.tccf.org.tw/information/cml.htm
圖一
圖二
圖三
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