多發性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)屬於骨髓惡性腫瘤之一，主要由體內漿細胞(plasma cell)所引起的骨髓病變，好發於老年人(約60~80歲)，它佔所有血液惡性腫瘤的百分之十，是第二常見的血癌。多發性骨髓瘤的平均發生率約為10萬人中有5人罹患，在美國每年新診斷病患有14600人，歐盟地區每年約有2萬6千多個患者，而台灣每年約新增200多例患者。目前多發性骨髓瘤是無法治癒，如使用傳統化療藥物(烷基化製劑(alkylating agents)合併類固醇使用，或單獨使用類固醇)治療時平均存活期約為3年。，其反應率約五成(45%~65%)，但是應考量注射化療藥物時有其潛在之風險(如靜脈導管感染、血管栓塞或掉髮)。當1999年許多學者專家利用Thalidomide所具有之新生血管及細胞凋亡、提高interleukin-6(IL-6)及vascular endothelial growth factor(VEGF)促進自生性天然殺手細胞等特性，來進行治療多發性骨髓瘤之研究。

Bortezomib是第一個新開發機轉的藥物—蛋白解體抑制劑(proteasome inhibitor)，對於許多腫瘤類型均具有細胞毒性。由於在臨床試驗中之第一、二期治療復發或頑固型多發性骨髓瘤患者效果顯著，故在美國食品暨藥物管理局(FDA）2003年5月快速審核通過核准用於治療曾接受過至少二種療法但失敗之多發性骨髓瘤患者；2005年3月即修正適應症為治療先前曾接受過至少一種療法之多發性骨髓瘤患者。

一、Bortezomib簡介

I. 藥理作用(如圖一)

主要功用在於將細胞質中即將被分解的蛋白質予以標示，然後把有標記的蛋白質經由蛋白酶體（proteasome）加以清除。阻斷骨髓瘤細胞中很重要的NF-kB訊息傳遞路徑，因此達到抑制癌細胞生長，誘使癌細胞走向凋亡(apoptosis)的目的。

II. 藥物動力學特性

Bortezomib的治療劑量為1.3 毫克/平方公尺，以3~5秒的時間靜脈注射(IV bolus)，平均最高血中濃度為509 ng/mL，蛋白結合約為83%，代謝途徑經由CYP450(3A4, 2C19, 1A2)，平均排除半衰期為9~15小時。因性別、年齡（但並無小孩的研究報告）、種族、身高、體重的不同，並不會影響Bortezomib的藥動特性，而且肝功能或腎功能不好的患者並無資料，故沒有特別調整劑量的建議。懷孕等級為D級，但因為不確定是否會分泌至乳汁，所以不建議用於哺乳婦女。

III. 建議劑量及用法

1.3 毫克/平方公尺，以3~5秒的時間靜脈注射(IV bolus)每週兩次，連續兩週，停止10天後，再進行另一個治療循環(cycle)。根據藥物可能產生的神經病變，廠商提供一套調整劑量之建議(如表一)。

IV. 臨床療效

一項有669位復發或頑固性多發性骨髓瘤患者參加的大型跨國研究中，Bortezomib（Velcade）1.3 毫克/平方公尺靜脈注射(IV bolus)每週兩次，連續兩週，停止10天後，3週為一循環，治療八次循環後改每週一次，再治療三個循環(5週為一循環)；而另一組使用高劑量Dexamethasone(40mg)，D1-4、D9-12、D17-20治療五個循環(5週為一循環)，再改D1-4，再治療五個循環(4週為一循環)。整體評估有效性及安全性。結果顯示(如表二)，bortezomib組有較高之治療反應率(38%)，而Dexamethasone組只有(18%)；另外平均疾病惡化時間(Time to progression) bortezomib組較Dexamethasone組長(6.22個月比3.49個月)。1年存活率bortezomib組較Dexamethasone組高(80%比66%)。治療所發生較嚴重副作用(Grade 3, 4) bortezomib組較Dexamethasone組高(75%比60%)。

另外還有兩個Phase II多中心、開放標示(open-label)、非隨機的臨床試驗研究結果(如表三)，這也是FDA核准bortezomib上市的文獻依據。就SUMMIT(N=202)試驗所呈現bortezomib治療組平均總存活期(overall survival)為16個月，平均達反應期為38天，平均反應期(duration of response)為12個月。主要的第3級副作用為血小板減少（28%）、疲倦（12%）、周邊神經病變（12%）、嗜中性白血球減少（11%），第4級副作用則發生在14%的病患。而CREST(N=54)試驗主要是評估不同劑量(1毫克/平方公尺; 1.3 毫克/平方公尺)之療效及安全性，結果發現高劑量組比低劑量組的反應率高(50% : 33%)，平均反應期分別為(287天: 267天)。

V. 安定性及貯存方式

Bortezomib為3.5毫克10毫升的單劑量包裝，平時貯存於避光室溫下的環境，配製過後的溶液，在室溫下應在8小時內給藥完畢。

VI. 副作用

最常見的副作用為無力性症狀，如疲倦、不適、虛弱、噁心、腹瀉、嘔吐血小板減少及週邊神經病變等，不過大部分的副作用皆可以調整劑量的方式來作控制。

二、結論

Bortezomib是為新一類的抗癌藥物，對於復發且對傳統化學治療藥物有抵抗性的的多發性骨髓瘤患者是顯然有療效。且對多發性骨髓瘤的第三期（phase III）臨床研究上，針對多種藥物無效的病患其反應率仍有38%(相較於現況藥物—Thalidomide(25-45%), VAD(25-50%))相差不多，但其中位數存活期可達16個月，療效相當好，副作用不大。此外目前這類藥物在其他的固體腫瘤，例如攝護腺癌以及肺癌發現也有部分療效，甚至與原先化學治療藥物合併使用，可進一步增加臨床效益，這正是目前努力積極研究的方向。

三、參考資料

1.Paramore A, Frantz S. Bortezomib. NATURE REVIEWS 2003;2:611-612.

2.Bross PF, Kane R, Farrell AT, et al.Approval summary for Bortezomib for injection in the treatment of Multiple myeloma. Clinical Cancer Research 2004;10:3954-3954.

3.Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352(24):2487-2498.

4.Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351(18):1860-1873.

5.Stanford BL, Zondor SD. Bortezomib treatment for Multiple myeloma. The Annals of Pharmacotherapy 2003;37:1825-30.

6.Product package insert.

圖一、Bortezomib的作用機轉¹

表一、Bortezomib相關之神經痛或神經病變調整劑量表⁶

表二、第三階段(Phase III) 臨床研究之治療結果³

  表三、第二階段(Phase II) 臨床研究之治療結果⁵