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皮膚T細胞淋巴瘤治療新發現∼Vorinostat（Zolinza®） |
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彰化基督教醫院藥劑部
林玲玉、林逸祥 藥師 |
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皮膚T細胞淋巴瘤治療新發現∼Vorinostat（Zolinza®） |
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彰化基督教醫院藥劑部
林玲玉、林逸祥 藥師 |
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一、前言 「皮膚T細胞淋巴瘤」(Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)，為一種先由皮膚產生病變後，再擴散至淋巴結或其他器官的淋巴瘤。在各種不同型態的淋巴瘤中，皮膚T細胞淋巴瘤所佔的比例並不高，僅約佔非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin T-cell lymphomas）2~3%左右。但是，根據美國醫學會「皮膚醫學檔案期刊」(Archives of Dermatology)一篇研究報告指出，這種之前十分罕見的疾病，目前在美國愈來愈普遍，病例有逐漸增加的趨勢。 皮膚T細胞淋巴瘤最早是在1806年，由法國皮膚病學者Alibert診斷發現，患者身上皮膚會長出許多與黴菌感染無關，但外觀卻極似蕈狀的腫塊。這種疾病發生率每十年就全面性地增加，資料顯示，從1973~2002年，這三十年間，在美國診斷出皮膚T細胞淋巴瘤共有四千七百八十三例，大約每百萬人有六點四人罹患這種疾病。目前皮膚T細胞淋巴瘤的致病原因尚不清楚，可能和環境中的化學物質，如“殺蟲劑”的慢性長期接觸有關；而流行病學顯示，本疾病大多發生在40歲至60歲的成年人，男性與女性的比例約為2比1，且隨著年齡的增長，罹患率也相對提高。 皮膚T細胞淋巴瘤的主要表現型有兩種，一種為紅皮症（Sezary syndrome），患者全身皮膚發紅，非常癢且對冷敏感，並有淋巴瘤細胞進入週邊血液中；另一種為蕈樣肉芽腫（Mycosis fungoides），疾病晚期患者的皮膚會呈現突起如蘑菇樣的腫塊，這些腫塊極易併發細菌感染而引起敗血症，而隨著疾病的變化，愈晚期的患者愈容易合併其他內臟器官（如肺臟、肝臟、脾臟）的侵犯。 二、皮膚T細胞淋巴瘤的治療 在治療上，依疾病的不同進程而有所差異，通常初期病灶只侷限在皮膚上，所以使用外用藥膏或光治療（phototherapy）即可有效控制病情；若已侵犯到淋巴結或其他內臟器官，以生物製劑（如bexarotene）合併放射或化學治療，則可收到較佳的反應率，但對於較難纏的復發性皮膚T細胞淋巴瘤，上述的治療模式似乎無法得到明顯的療效。 然而皮膚T細胞淋巴瘤屬於低惡性度、疾病變化較緩慢的淋巴瘤，所以，若以強力的化學治療，並無法延長患者的存活期，只會增加毒性且引起不適。因此，針對此疾病，科學家們致力研究的目標在於減輕患者的症狀，降低治療引起的副作用，甚至是延長患者的存活期。根據研究，許多腫瘤或癌症的患者體內的組織蛋白乙醯化調節酶（histone-acetylation regulatory enzymes）會改變，這個發現提供了一個新的治療方向，經由不斷的努力，vorinostat (Zolinza®)(圖一)終於誕生了，美國食品藥物管理局（FDA）在2006年10月6日核准了vorinostat (Zolinza®)上市，用於治療已經使用其他藥物，但疾病仍持續惡化或復發的皮膚T細胞淋巴瘤(Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)。 當研究人員在很多淋巴瘤患者的病理標本無意中發現了一些抑癌基因的基因促進區(promoter region)常被接上甲基根(methylation)，其中組織蛋白(histone)的甲基化顯得相當重要，因為會影響染色體的組成緊密與否，進而影響基因的表現(當形成染色體時，由於排列緊密即無法進行轉譯的工作)，故甲基化之後會吸引組織蛋白去乙醯酶(HDAC; histone deacetylase)可使得細胞的組織蛋白(histone)去乙醯化(deacetylation)，這個過程之後將會吸引很多基因的抑制分子(repressor)，同時 DNA 結構也會因為 histone deacetylation 而變成不易複製延長，導致染色體緊縮和抑制轉錄(transcription)的效果。因此這些抑癌基因的功能便被阻斷，造成腫瘤的生成。Vorinostat (Zolinza®)在分類上屬於組織蛋白去乙醯酶抑制劑（histone deacetylase,「HDAC」 inhibitor），其作用原理即組織蛋白去乙醯酶抑制劑則會與組織蛋白去乙醯酶結合，使其失去作用進而促使基因表現。它可藉由抑制組織蛋白去乙醯酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)，促使乙醯化組織蛋白增加，造成癌細胞的轉錄、轉譯過程異常，而使得癌細胞的複製、生長停止，甚至是死亡，但目前確切的抗腫瘤機轉仍未完全明瞭。以下內容將針對這個新藥，概述一些新的研究報告。 三、關於vorinostat (Zolinza®) Vorinostat (Zolinza®)的藥理分類屬於組織蛋白去乙醯酶抑制劑（histone deacetylase「HDAC」inhibitor），懷孕分級為D級，蛋白質結合率為71%，平均半衰期約為二小時，服藥後約四小時可達最高藥物血中濃度，由肝臟代謝，而主要由尿中(52%)排出，臨床上建議劑量為口服每次400毫克，每天一次。因為食物（尤其是高脂肪含量）會提高vorinostat (Zolinza®)33%的吸收，所以最好飯中服用，而為了預防脫水現象，除了限水患者外，每天應補充適當水份（約每天兩公升）。由於Vorinostat (Zolinza®)本身為膠囊劑型(規格：每顆粒為100毫克)，廠商建議服藥時不可打開膠囊或咬碎，避免皮膚或黏膜組織直接接觸藥品粉末。假如患者無法耐受治療副作用時，可調整劑量至每次300毫克，每天一次或每次300毫克，每天一次，一星期服用五天。 Vorinostat (Zolinza®)較常見的非血液相關的副作用(如表三)為腹瀉（52%）、疲倦（52%）、噁心（41%）、味覺障礙（28%）、厭食（24%）及體重減輕（21%）；而血液相關的副作用則為血小板減少（26%）及貧血（14%）。另外，有某些檢驗數據也會因服用vorinostat (Zolinza®)而出現異常，如膽固醇、三酸甘油脂、血糖都會有升高的現象，也有可能會有靜脈栓塞或心律不整的情形，所以服用vorinostat (Zolinza®)初期（前二個月），必須兩星期檢測一次相關的血液檢查以確保用藥安全。 至於有關藥物交互作用部分，報告指出假如與類似coumarin之抗凝血劑(如warfarin)併用時可能會延長凝血原時間(Prothrombin Time, PT)及國際標準凝血時間比(International Normalized Ratio, INR)，故如需併用時應小心監測PT及INR。曾有報告如合併其他組織蛋白去乙醯酶抑制劑（histone deacetylase「HDAC」inhibitor）(如Vaproic acid)而發生嚴重血小板減少及胃腸道出血的案例。故建議在前兩個月時應每兩週檢測一次體內血小板數目。 四、Vorinostat (Zolinza®)相關的臨床試驗 Vorinostat (Zolinza®)屬於新一類作用機轉的治療用藥，在2006年的美國血液醫學會（American Society of Hematology）年會中，發表針對vorinostat (Zolinza®)用於治療復發性皮膚T細胞淋巴瘤的第二期（phase II）研究試驗結果。此臨床試驗在北美洲(包括美國及加拿大)18家醫療中心進行，總共納入74位患者(基本資料, 如表一)，這些患者都曾以平均三種以上的治療方式治療無效，本試驗患者平均年齡為61歲，其中13位屬於早期患者（IB~IIA），另外61位則屬於較後期（IIB或更嚴重），而這61位較後期的患者中，有30位有Sezary syndrome。他們以vorinostat (Zolinza®) 400毫克，每天一次進行治療，若無法忍受這種劑量，則將藥量降低至每天300毫克，或每天300毫克且一星期只服用五天，用藥後的療效反應依Severity Weighted Assessment Tool (SWAT)的標準，根據身體皮膚的侵犯面積程度及呈現的外觀（片狀、斑狀或腫瘤）來評估。在經過平均約兩個月（55天）的治療後，試驗結果(如表二)共有22位（30%）的患者，依SWAT的評估標準，有＞50%的皮膚症狀減少率，屬於有效反應，這22位有治療反應的患者中，包含4位（31%）的早期患者及18位（30%）的較後期患者，這些患者的反應期中位數（Median duration of response）為168天，而疾病惡化時間中位數(Median time to progression)為202天（依SWAT的評估標準，有＞50%的皮膚症狀增加率）。 而另一項發表於血液期刊（Blood）的第二期（phase II）研究試驗，則是針對vorinostat (Zolinza®)不同的用量、用法，進行療效的探討。在另一項第二期的研究試驗，納入33位患者，其中5位期別在IIB以下，而另外28位期別則在IIB以上，將這些患者分成三個不同組別，第一組劑量為每次400毫克，每天一次；第二組劑量為每次先以300毫克，每天兩次，一星期服用三天，四週之後再增加到每次300毫克，每天兩次，一星期服用五天；第三組劑量則是每次300毫克，每天兩次，服用14天後，休息7天，再以每次200毫克，每天兩次來治療。本試驗患者的平均年齡為67歲(26-82)，性別(男性佔18位, 55%)，種族(白人佔25位, 76%)，其中11位（33%）有Sezary syndrome，平均治療時間為八星期，試驗結果顯示共有8位（24.2%）患者有治療反應率，包括1位疾病期別IIB以下，及7位疾病期別IIB以上的患者。整體反應率在三組分別為30.8%, 9.1%, 33.3%。而在以不同劑量治療後，證實300毫克，每天兩次的治療方式，不僅毒性增加，療效也不會明顯優於400毫克，每天一次的治療方式。在有治療反應率的8位患者中，出現反應天數的中位數（The Median time to response）為83.5天(25 - 153)，反應期中位數（Median duration of response）為106天(66 – 136)，疾病惡化時間中位數(Median time to progression)為211.5天(94 – 255)。 此外，由於皮膚T細胞淋巴瘤也有可能以放射療法治療，所以也有針對vorinostat (Zolinza®)合併放射療法的研究，令人振奮的是，雖然機轉尚不十分明確，但vorinostat (Zolinza®)似乎可以提高腫瘤細胞對放射線的敏感度，而使放射療法效果更明顯。所以，目前為止，vorinostat (Zolinza®)相關的臨床研究都證實，對於皮膚T細胞淋巴瘤的治療，vorinostat (Zolinza®)確實佔有一席之地。 五、結語 皮膚T細胞淋巴瘤雖為一種低惡性度、疾病變化較緩慢的淋巴瘤，但是對於罹病患者而言，身體的不適加上心理的恐慌，仍是揮之不去的陰影，所以，如何減輕患者的症狀及預防可能產生的副作用，便成為本疾病的主要治療重點。Vorinostat (Zolinza®)的發現，是另一個治療領域的新里程碑，FDA已於2006年核准了它的上市，用於治療已經使用其他藥物，但疾病仍持續惡化或復發的皮膚T細胞淋巴瘤，許多相關的臨床試驗也正持續的進行中，就目前的證據顯示，結果是令人振奮的，未來Vorinostat (Zolinza®)是否可應用在其他癌症的治療更是令人期待；而藉由科學家們不斷的努力，希望在不久的將來，能有新的突破，讓許多備受煎熬的癌症病友能減輕不適，提高生活品質。 Reference 1. Jame Abraham. Vorinostat in cutaneous T-cell lymphoma. Community Oncology, 2007;4(6):384-386. 2. Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109(1):31-39. 3. Anupama Munshi, Toshimitsu Tanaka, Marvette L. Hobbs, et al. Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of ��-H2AX foci. Mol Cancer Ther 2006;5(8):1967-1974. 4. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007;12(10);1247-1252. 5. Product information: ZOLINAZA(TM) oral capsules, vorinostat oral capsules. Merck & Co, Inc, Whitehouse Station, NJ, 2006. 圖一、Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)化學結構式4
表一、第二期研究試驗病患(N=74)基本資料4
表二、整體反應率4
表三、Vorinostat(Zolinza®)之可能不良作用(≧10%)4
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